壯觀的鎖子甲結(jié)構(gòu)：揭示了超級(jí)細(xì)菌艱難梭菌的防護(hù)裝甲
超級(jí)細(xì)菌艱難梭菌保護(hù)性盔甲的壯觀結(jié)構(gòu)首次被揭示，顯示出緊密而靈活的外層——就像鎖子甲一樣。據(jù)發(fā)現(xiàn)它的紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、謝菲爾德大學(xué)和格拉斯哥大學(xué)的科學(xué)家稱，這種組裝可以防止分子進(jìn)入，并為未來(lái)的治療提供新的目標(biāo)。圖片來(lái)源：英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)
鎖子甲的壯觀結(jié)構(gòu)或許可以解釋 C.diff 在抵御抗生素和免疫系統(tǒng)分子方面的成功。
超級(jí)細(xì)菌艱難梭菌保護(hù)性盔甲的壯觀結(jié)構(gòu)首次被揭示，顯示出緊密而靈活的外層——就像鎖子甲一樣。
據(jù)發(fā)現(xiàn)它的科學(xué)家稱，這種組裝可以防止分子進(jìn)入，并為未來(lái)的治療提供新的目標(biāo)。
來(lái)自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、謝菲爾德大學(xué)和格拉斯哥大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)與帝國(guó)理工學(xué)院和Diamond Light Source的同事一起在Nature Communications上發(fā)表文章，概述了構(gòu)成連鎖郵件鏈接的主要蛋白質(zhì) SlpA 的結(jié)構(gòu)以及它們是如何形成的排列成一個(gè)圖案，創(chuàng)造出這種靈活的盔甲。這開(kāi)啟了設(shè)計(jì)C. diff特定藥物以破壞保護(hù)層并產(chǎn)生孔以允許分子進(jìn)入并殺死細(xì)胞的可能性。
防護(hù)甲
導(dǎo)致腹瀉的超級(jí)細(xì)菌艱難梭菌必須保護(hù)自己免受抗生素侵害的眾多方法之一是覆蓋整個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的特殊層 - 表面層或 S 層。這種靈活的盔甲可以防止我們的免疫系統(tǒng)釋放的用于對(duì)抗細(xì)菌的藥物或分子進(jìn)入。
該團(tuán)隊(duì)使用 X 射線和電子晶體學(xué)的組合確定了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及它們?nèi)绾闻帕小?/p>
通訊作者、紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)大分子晶體學(xué)高級(jí)講師、領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Paula Salgado 博士說(shuō)：“我在 10 多年前開(kāi)始研究這種結(jié)構(gòu)，這是一段漫長(zhǎng)而艱難的旅程，但我們得到了一些非常令人興奮的結(jié)果！令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)形成外層的蛋白質(zhì) SlpA 包裝得非常緊密，開(kāi)口非常窄，允許很少的分子進(jìn)入細(xì)胞。迄今為止研究過(guò)的其他細(xì)菌的 S 層往往具有更寬的間隙，允許更大的分子穿透。這或許可以解釋C.diff在抵御抗生素和免疫系統(tǒng)分子攻擊它方面的成功。
“令人興奮的是，它還開(kāi)啟了開(kāi)發(fā)針對(duì)構(gòu)成連鎖郵件的相互作用的藥物的可能性。如果我們打破這些，我們可以創(chuàng)造出讓藥物和免疫系統(tǒng)分子進(jìn)入細(xì)胞并殺死它的孔?！?/p>
當(dāng)前我們對(duì)抗感染的挑戰(zhàn)之一是細(xì)菌必須抵抗我們用來(lái)殺死它們的抗生素的能力不斷增強(qiáng)?？股鼗蚋毡榈卣f(shuō)，抗微生物藥物耐藥性 (AMR) 被世界衛(wèi)生組織宣布為人類面臨的十大全球公共衛(wèi)生威脅之一。
不同的細(xì)菌有不同的機(jī)制來(lái)抵抗抗生素，有些細(xì)菌有多種方法來(lái)避免它們的作用——所謂的超級(jí)細(xì)菌。這些超級(jí)細(xì)菌中包括艱難梭菌，這是一種感染人體腸道的細(xì)菌，對(duì)除三種現(xiàn)有藥物外的所有藥物都有抗藥性。不僅如此，當(dāng)我們服用抗生素時(shí)，它實(shí)際上成為一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槟c道中的有益細(xì)菌與引起感染的細(xì)菌一起被殺死，而且由于艱難梭菌具有抗藥性，它可以生長(zhǎng)并導(dǎo)致從腹瀉到死亡的各種疾病，原因是腸道大面積病變。另一個(gè)問(wèn)題是，治療C.diff的唯一方法是服用抗生素，因此我們重新開(kāi)始循環(huán)，許多人會(huì)反復(fù)感染。
確定結(jié)構(gòu)允許設(shè)計(jì)C. diff特異性藥物以破壞 S 層、鎖子甲并產(chǎn)生孔以允許分子進(jìn)入并殺死細(xì)胞。
謝菲爾德大學(xué)的同事 Rob Fagan 博士和 Per Bullough 教授開(kāi)展了電子晶體學(xué)工作。
Fagan 博士說(shuō)：“我們現(xiàn)在正在研究如何利用我們的發(fā)現(xiàn)來(lái)尋找治療艱難梭菌感染的新方法，例如使用噬菌體附著并殺死艱難梭菌細(xì)胞——這是傳統(tǒng)抗生素藥物的一種有希望的潛在替代品。”
來(lái)自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué) Salgado 博士的團(tuán)隊(duì)，博士生 Paola Lanzoni-Mangutchi 和 Anna Barwinska-Sendra 博士解開(kāi)了構(gòu)建模塊的結(jié)構(gòu)和功能細(xì)節(jié)，并確定了 SlpA 的整體 X 射線晶體結(jié)構(gòu)。Paola 說(shuō)：“這是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的項(xiàng)目，我們一起花了很多時(shí)間，在鉆石光源同步加速器上培養(yǎng)困難的蟲子并收集 X 射線數(shù)據(jù)。”
Barwinska-Sendra 博士補(bǔ)充說(shuō)：“合作是我們成功的關(guān)鍵，成為這個(gè)團(tuán)隊(duì)的一員并最終能夠分享我們的工作非常令人興奮?！?/p>
該作品由紐卡斯?fàn)柕目茖W(xué)藝術(shù)家和科學(xué)傳播者 Lizah van der Aart 博士以令人驚嘆的圖片展示。
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參考：
“艱難梭菌中 S 層的結(jié)構(gòu) 1 和組裝”，作者：Paola Lanzoni-Mangutchi、Oishik Banerji、Jason Wilson、Anna Barwinska-Sendra、Joseph A. Kirk、Filipa Vaz、Shauna O'Beirne、Arnaud Baslé、 Kamel El Omari、Armin Wagner、Neil F. Fairweather、Gillian R. Douce、Per A. Bullough、Robert P. Fagan 和 Paula S. Salgado，2022 年 2 月 25 日，自然通訊。
DOI: 10.1038/s41467-022-28196-w