當涉及到心臟病時細胞的染色體很重要
您擁有多少X染色體會影響您的健康
大多數(shù)哺乳動物，包括人類，都有兩條性染色體，X 和 Y。一條性染色體通常從父母雙方遺傳，它們在身體的每個細胞中配對為 XX 或 XY。XX 染色體的人通常認為是女性，而 XY 染色體的人通常認為是男性。這些染色體上的基因在發(fā)育和功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用——包括心臟病是如何發(fā)展的。
在我成為一名研究性染色體如何影響心臟的生物醫(yī)學工程師之前，我在高中科學課上了解了 X 染色體的一個奇怪功能，以印花布貓為例。
雌性印花布貓幾乎總是有橙色和黑色的皮毛斑點，因為定義毛色的基因存在于 X 染色體上。當一只橙色貓與一只黑貓交配時，通常從每個父母那里繼承一條 X 染色體的雌性后代將混合橙色和黑色的毛皮——一個 X 染色體編碼橙色毛皮，而另一個 X 染色體編碼黑色毛皮。出于這個原因，通常有一條 X 和一條 Y 染色體的雄性貓有純橙色或黑色的外套。
印花布貓和玳瑁貓有五彩斑斕的皮毛，因為它們的兩條 X 染色體中只有一條在每個細胞中被激活。
這種皮毛顏色的性別差異是如何在生物學上發(fā)生的？事實證明，具有 XX 染色體的細胞會經(jīng)歷X 失活：來自一個親本的 X 染色體在某些細胞中被關(guān)閉，而從另一親本繼承的 X 染色體在其他細胞中被關(guān)閉。在雌性印花布貓的細胞中，如果一個 X 染色體來自具有橙色毛皮的父母，而另一個 X 染色體來自具有黑色皮毛的父母，則 X 失活會導致橙色和黑色皮毛的斑點。
X 失活的發(fā)生是因為像貓和人這樣的生物體只需要一條 X 染色體就能正常工作。為了確保正確的“劑量”，每個細胞中的一條 X 染色體都會關(guān)閉。但是失活的 X 染色體上的一些基因會逃脫失活并保持開啟狀態(tài)。事實上，人類X染色體上多達三分之一的基因可以逃脫失活，它們被認為在調(diào)節(jié)健康和疾病方面發(fā)揮著作用。
因為 X 失活只發(fā)生在那些擁有不止一條 X 染色體的人身上，像我這樣的研究人員一直在研究在第二條 X 上逃脫失活的基因如何影響擁有 XX 染色體的人的健康。我們發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，細胞性別可能是問題的核心。
改變心意
X染色體逃逸基因部分調(diào)節(jié)的一種疾病是主動脈瓣狹窄，這是一種控制血液流向身體其他部位的心臟部分變硬和變窄的疾病。這使心臟更加努力地泵血，并最終導致心力衰竭。就像一個人試圖用生銹的鉸鏈推開一扇門一樣，心臟會感到疲倦。目前沒有可用于減緩或停止 AVS 疾病癥狀的有效藥物。
我的實驗室研究性染色體如何影響 AVS 等心血管疾病。先前的研究表明，XX 與 XY 染色體的人的瓣膜可以以不同的方式變硬。一般來說，XX 染色體的人會增加疤痕，稱為纖維化，而 XY 染色體的人則會增加鈣沉積。鑒于這些差異，我懷疑給每個人服用相同的藥物可能不是治療 AVS 的最佳方法。但是是什么導致了這些差異呢？
總的來說，研究人員認為性激素會導致瓣膜組織硬化的性別差異。事實上，絕經(jīng)期間降低雌激素水平會加劇心臟纖維化。然而，對 XX 和 XY 小鼠心血管疾病的研究發(fā)現(xiàn)，即使在手術(shù)切除產(chǎn)生性激素的生殖器官后，性別差異仍然存在。
我和我的團隊假設，逃過 X 失活的基因，對于 XX 染色體的人來說是獨一無二的，可能是導致瓣膜僵硬的這些差異。為了驗證這個想法，我們使用水凝膠開發(fā)了瓣膜組織的生物工程模型。與傳統(tǒng)的培養(yǎng)皿培養(yǎng)基相比，水凝膠能更好地模擬瓣膜組織的硬度，使我們能夠在更接近人體的環(huán)境中研究心臟細胞。
與具有 XY 染色體的細胞相比，具有 XX 染色體的心臟組織具有更高濃度的促進瘢痕形成的細胞（綠色，具有藍色細胞核）。圖片來源：Brian Aguado，CC BY-NC-ND
我們發(fā)現(xiàn)，我們在水凝膠模型上培養(yǎng)的細胞能夠復制瓣膜組織中的性別差異——也就是說，具有 XX 染色體的瓣膜細胞比具有 XY 染色體的細胞具有更多的疤痕。此外，當我們降低逃脫 X 失活的基因的活性時，我們能夠減少 XX 染色體細胞中的疤痕。
我們的下一步是使用我們的模型根據(jù)細胞性別確定哪種治療對 AVS 最有效。我們發(fā)現(xiàn) XX 瓣膜細胞對這些靶向促進瘢痕形成基因的藥物的敏感性低于 XY 細胞。然而，專門針對逃避 X 失活的基因的藥物對 XX 細胞具有更強的作用。
公平照顧所有人
心血管疾病中的性別和性別差異非常普遍。例如，盡管有指南建議，女性服用心血管藥物的可能性低于男性，而跨性別者的心臟病發(fā)作率高于順性別者。
我們的工作朝著實現(xiàn)心血管疾病藥物治療的公平性又邁出了一步。通過考慮性染色體，我和我的團隊相信可以針對每個人優(yōu)化治療策略，而不管細胞“seXX”如何。
由加州大學圣地亞哥分校助理教授 Brian Aguado 撰寫。
本文首發(fā)于The Conversation