DNA突變研究揭示了為什么大多數(shù)吸煙者從未患過肺癌
吸煙是絕大多數(shù)肺癌的主要原因，但只有少數(shù)吸煙者會(huì)患上這種疾病。由阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)并于 2022 年 4 月 11 日在線發(fā)表在Nature Genetics上的一項(xiàng)研究表明，一些吸煙者可能具有通過限制突變來保護(hù)他們免受肺癌侵害的強(qiáng)大機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助識(shí)別那些面臨更高患病風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者，因此需要特別密切監(jiān)測(cè)。
“這可能被證明是朝著預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)肺癌風(fēng)險(xiǎn)邁出的重要一步，遠(yuǎn)離了當(dāng)前與晚期疾病作斗爭(zhēng)所需的艱巨努力，大部分健康支出和痛苦都發(fā)生在這里，”醫(yī)學(xué)博士 Simon Spivack 說, MPH，該研究的共同資深作者，愛因斯坦的醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和人口健康以及遺傳學(xué)教授，以及 Montefiore 衛(wèi)生系統(tǒng)的肺病學(xué)家。
Simon Spivack，醫(yī)學(xué)博士，公共衛(wèi)生碩士，該研究的共同高級(jí)作者。來源：阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院
克服研究細(xì)胞突變的障礙
長(zhǎng)期以來，人們一直認(rèn)為吸煙通過觸發(fā)正常肺細(xì)胞中的DNA突變而導(dǎo)致肺癌。“但這在我們的研究之前永遠(yuǎn)無法證明，因?yàn)闆]有辦法準(zhǔn)確量化正常細(xì)胞中的突變，”該研究的共同資深作者、遺傳學(xué)教授、眼科教授 Jan Vijg 博士說和視覺科學(xué)，以及愛因斯坦的 Lola 和 Saul Kramer 分子遺傳學(xué)主席（也在中國(guó)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)中心）。幾年前，Vijg 博士克服了這一障礙，開發(fā)了一種改進(jìn)的方法來對(duì)單個(gè)細(xì)胞的整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。
單細(xì)胞全基因組測(cè)序方法可能會(huì)引入難以與真正突變區(qū)分開來的測(cè)序錯(cuò)誤——在分析含有罕見和隨機(jī)突變的細(xì)胞時(shí)，這是一個(gè)嚴(yán)重的缺陷。Vijg 博士通過開發(fā)一種稱為單細(xì)胞多重置換擴(kuò)增 (SCMDA) 的新測(cè)序技術(shù)解決了這個(gè)問題。正如2017年Nature Methods中報(bào)道的那樣，這種方法可以解決并減少測(cè)序錯(cuò)誤。
愛因斯坦研究人員使用 SCMDA 比較了兩種人群的正常肺上皮細(xì)胞（即肺內(nèi)襯細(xì)胞）的突變情況：14 名從不吸煙的人，年齡在 11 至 86 歲之間；和 19 名吸煙者，年齡在 44 至 81 歲之間，最多吸煙 116 包年。（一包煙一年等于每天吸一包煙，持續(xù)一年。）這些細(xì)胞是從接受支氣管鏡檢查以進(jìn)行與癌癥無關(guān)的診斷測(cè)試的患者身上收集的?！斑@些肺細(xì)胞可以存活數(shù)年甚至數(shù)十年，因此會(huì)隨著年齡和吸煙而積累突變，”Spivack 博士說?！霸谒蟹渭?xì)胞類型中，這些是最有可能發(fā)生癌變的?！?/p>
Jan Vijg 博士 該研究的共同高級(jí)作者。來源：阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院
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吸煙引起的突變
研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，突變（單核苷酸變異和小的插入和缺失）會(huì)在非吸煙者的肺細(xì)胞中積累，并且在吸煙者的肺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了更多的突變?！罢缦惹凹僭O(shè)的那樣，這通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了吸煙通過增加突變頻率來增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)，”Spivack 博士說?！斑@可能是為什么很少有非吸煙者患肺癌，而 10% 到 20% 的終生吸煙者患肺癌的原因之一。”
該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)：在肺細(xì)胞中檢測(cè)到的細(xì)胞突變數(shù)量隨著吸煙包年數(shù)的增加呈直線增加——據(jù)推測(cè)，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。但有趣的是，在暴露 23 包年后，細(xì)胞突變的上升停止了。
“最重的吸煙者沒有最高的突變負(fù)擔(dān)，”斯皮瓦克博士說?！拔覀兊臄?shù)據(jù)表明，盡管這些人大量吸煙，但他們可能存活了這么長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)樗麄冊(cè)O(shè)法抑制了進(jìn)一步的突變積累。這種突變的平穩(wěn)可能源于這些人擁有非常熟練的系統(tǒng)來修復(fù) DNA 損傷或解毒香煙煙霧。”
這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個(gè)新的研究方向。“我們現(xiàn)在希望開發(fā)新的檢測(cè)方法，可以測(cè)量某人的 DNA 修復(fù)或解毒能力，這可以提供一種評(píng)估肺癌風(fēng)險(xiǎn)的新方法，”Vijg 博士說。
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參考文獻(xiàn)：“人支氣管上皮細(xì)胞體細(xì)胞突變與衰老和吸煙相關(guān)的單細(xì)胞分析” 作者：Zhenqiu Huang、Shixiang Sun、Moonsook Lee、Alexander Y. Maslov、Miao Shi、Spencer Waldman、Ava Marsh、Taha Siddiqui、Xiao Dong、Yakov Peter、Ali Sadoughi、Chirag Shah、Kenny Ye、Simon D. Spivack 和 Jan Vijg，2022 年 4 月 11 日，Nature Genetics。
DOI：10.1038/s41588-022-01035-w
這項(xiàng)研究的標(biāo)題是“單細(xì)胞分析人類支氣管上皮細(xì)胞中與衰老和吸煙有關(guān)的體細(xì)胞突變”。其他愛因斯坦作者包括：Zhenqiu Huang, Ph.D., Shixiang Sun, Ph.D., Moonsook Lee, MS, Yakov Peter, Ph.D., Ali Sadoughi, MD, Chirag Shah, MD, 和 Kenny Ye, Ph.D. D., Miao Shi, Ph.D., Spencer Waldman, BS, Ava Marsh, BA, Taha Siddiqui, MBBS, Alexander Y. Maslov, MD, Ph.D. （也在俄羅斯沃羅涅日的沃羅涅日國(guó)立工程技術(shù)大學(xué)）和肖東，博士。（也在明尼蘇達(dá)大學(xué)明尼阿波利斯分校）。
這項(xiàng)研究得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (U01 ES029519-01、U01HL145560、AG017242 和 AG056278) 的資助。