如何觸發(fā)和控制肝臟再生功能
肝臟組織的一部分，顯示在導(dǎo)管驅(qū)動(dòng)的肝臟再生的最后階段，間充質(zhì)細(xì)胞（粉紅色）接觸并包裹在肝導(dǎo)管細(xì)胞（也稱為膽管細(xì)胞，黃色和藍(lán)色）。所有細(xì)胞核都以藍(lán)色可見(jiàn)。具有長(zhǎng)細(xì)胞突起的間充質(zhì)細(xì)胞使論文作者想起了章魚。圖片來(lái)源：Anna Dowbaj，Meritxell Huch 實(shí)驗(yàn)室，MPI-CBG
德累斯頓和劍橋的研究人員確定了通過(guò)觸摸調(diào)節(jié)肝臟再生的細(xì)胞類型。
從亞里士多德時(shí)代開(kāi)始，人們就知道人類的肝臟具有體內(nèi)所有器官的最大再生能力，即使是 70% 的截肢也能夠再生，這使得活體移植成為可能。盡管肝臟在受傷后完全再生，但調(diào)節(jié)如何激活或停止該過(guò)程以及何時(shí)終止再生的機(jī)制仍然未知。位于德累斯頓（德國(guó)）的馬克斯普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究所 (MPI-CBG)、Gurdon 研究所（英國(guó)劍橋）和劍橋大學(xué)（生物化學(xué)系）的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，一種調(diào)節(jié)細(xì)胞類型– 間充質(zhì)細(xì)胞 – 可以激活或停止肝臟再生。間充質(zhì)細(xì)胞通過(guò)它們與再生細(xì)胞（上皮細(xì)胞）建立的接觸次數(shù)來(lái)做到這一點(diǎn)。這項(xiàng)研究表明，可能導(dǎo)致癌癥或慢性肝病的再生過(guò)程中的錯(cuò)誤是由兩個(gè)人群之間錯(cuò)誤的接觸次數(shù)引起的。這項(xiàng)工作在該雜志上發(fā)表的一篇論文中進(jìn)行了描述 細(xì)胞干細(xì)胞于2021年 8 月 2日。
成人肝細(xì)胞觸發(fā)再生反應(yīng)的分子機(jī)制仍然很大程度上未知。歐洲約有 2900 萬(wàn)人患有慢性肝病，例如肝硬化或肝癌。它們是肝臟疾病發(fā)病率和死亡率的主要原因，全世界每年約有 200 萬(wàn)人死亡。目前，沒(méi)有治愈方法，肝移植是肝衰竭的唯一治療方法。因此，科學(xué)家們正在探索如何觸發(fā)肝臟再生能力作為恢復(fù)功能的替代手段的新選擇。
微型肝臟的開(kāi)發(fā)
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德累斯頓馬克斯普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究所的研究人員與劍橋大學(xué)格登研究所的同事一起研究成人肝臟再生的生物學(xué)原理。2013 年，Meritxell Huch 與 Hans Clevers 教授一起開(kāi)發(fā)了第一個(gè)肝臟類器官——在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中由小鼠肝細(xì)胞產(chǎn)生的微型肝組織。研究人員甚至成功地將類器官移植到小鼠體內(nèi)，使其能夠發(fā)揮肝功能。2015 年，他們成功地將這種肝臟類器官技術(shù)轉(zhuǎn)移到人類肝臟活檢的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人類肝臟，并于 2017 年開(kāi)發(fā)出類似的人類肝癌系統(tǒng)。Huch 實(shí)驗(yàn)室在 2019 年之前一直位于劍橋大學(xué)的 Gurdon 研究所，然后搬到了 MPI-CBG。
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一個(gè)令人驚訝的、令人興奮的觀察
成人肝臟的兩個(gè)主要功能細(xì)胞是肝細(xì)胞，它們執(zhí)行肝臟的許多功能，以及導(dǎo)管細(xì)胞，它們形成將膽汁輸送到腸道的微小導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)。這些與其他支持細(xì)胞一起工作，如血管或間充質(zhì)細(xì)胞。為了構(gòu)建肝臟類器官，一開(kāi)始研究人員只使用了膽管的導(dǎo)管細(xì)胞。為了改進(jìn)這個(gè)模型并使其更類似于真實(shí)的肝臟，博士生 Lucía Cordero-Espinoza 和博士后研究員 Anna Dowbaj 計(jì)劃構(gòu)建一個(gè)更復(fù)雜的肝臟類器官，以更好地模擬成人肝組織的細(xì)胞相互作用和結(jié)構(gòu)。為此，他們添加了肝間充質(zhì)——一種結(jié)締組織的調(diào)節(jié)細(xì)胞，支持膽管的管狀結(jié)構(gòu)?！拔覀儗㈤g充質(zhì)細(xì)胞放在由導(dǎo)管細(xì)胞制成的類器官旁邊，放在培養(yǎng)皿中，發(fā)現(xiàn)它們沒(méi)有像在天然組織中那樣接觸或連接，”Anna Dowbaj 說(shuō)。研究人員聯(lián)系了劍橋大學(xué)的 Florian Hollfelder，他知道一種方法可以將細(xì)胞組合成微小的凝膠，使它們能夠相遇并建立聯(lián)系。Anna 繼續(xù)說(shuō)道：“我們很高興看到我們新的、更復(fù)雜的類器官如何在培養(yǎng)皿中重現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)，因此我們決定研究細(xì)胞的行為并在顯微鏡下拍攝它們。令我們驚訝的是，我們看到了一種完全出乎意料的行為：組織（類器官）在與間充質(zhì)細(xì)胞接觸時(shí)會(huì)縮小，但在沒(méi)有接觸的情況下會(huì)生長(zhǎng)。這種自相矛盾的行為非常驚人，
少即是多，多即是少
在健康的肝臟中，導(dǎo)管細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞之間存在一定數(shù)量的接觸，這告訴導(dǎo)管細(xì)胞不要自我膨脹，而是保持原樣。一旦組織受到損傷，間充質(zhì)細(xì)胞就會(huì)減少與導(dǎo)管細(xì)胞的接觸次數(shù)，因此它們可以繁殖以修復(fù)損傷。從他們的觀察中，研究人員得出結(jié)論，不是兩種細(xì)胞類型的絕對(duì)數(shù)量，而是細(xì)胞接觸的數(shù)量控制著產(chǎn)生多少細(xì)胞來(lái)修復(fù)受損組織。間充質(zhì)細(xì)胞的接觸過(guò)多意味著產(chǎn)生的新導(dǎo)管細(xì)胞較少或沒(méi)有，而較少的接觸意味著產(chǎn)生更多的細(xì)胞。
監(jiān)督這項(xiàng)研究的 Meritxell Huch 總結(jié)道：“這是我們第一次能夠讓這些接觸可見(jiàn)，而且我們第一次證明了它們的存在。由于我們的類器官系統(tǒng)，我們能夠做到這一點(diǎn)。即使我們?cè)诨铙w之外的盤子中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，我們認(rèn)為同樣的過(guò)程也在活體中發(fā)生。我們已經(jīng)在損傷再生過(guò)程中的固定時(shí)間點(diǎn)看到了這一點(diǎn)，但到目前為止，由于技術(shù)不可用，我們無(wú)法在活體中觀察到這一點(diǎn)。雖然我們的研究側(cè)重于肝臟中的導(dǎo)管間質(zhì)相互作用，但我們可以想象類似的機(jī)制發(fā)生在細(xì)胞數(shù)量動(dòng)態(tài)變化的任何其他系統(tǒng)中，例如肺或乳腺組織。當(dāng)然，在遙遠(yuǎn)的未來(lái)，我們想創(chuàng)建一個(gè)包含所有細(xì)胞類型的肝臟類器官。有了這樣的類器官，你可以測(cè)試藥物，看看它們是否不僅會(huì)影響再生細(xì)胞，還會(huì)影響它們的支持環(huán)境。但為此，我們需要等到技術(shù)可用?！?/p>