跨動(dòng)物王國的基因突變?yōu)樗ダ咸峁┝诵碌木€索
盡管壽命和體重存在巨大差異，但新的研究表明，16 個(gè)物種在其一生中獲得的基因突變數(shù)量相似。
盡管壽命和體重存在巨大差異，但在 16 個(gè)物種的一生中獲得的突變數(shù)量相似。
第一項(xiàng)評估各種動(dòng)物物種突變積累的研究為關(guān)于遺傳變化在衰老和癌癥中的作用的長期爭論提供了新的線索。盡管壽命和體型存在巨大差異，但來自威康桑格研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，不同的動(dòng)物物種以相似數(shù)量的基因改變結(jié)束了它們的自然生命。
該研究于 2022 年 4 月 13 日發(fā)表在《自然》雜志上，分析了從老鼠到長頸鹿的 16 種哺乳動(dòng)物的基因組。作者證實(shí)，一個(gè)物種的壽命越長，突變發(fā)生的速度就越慢，這為體細(xì)胞突變在衰老中起作用的長期理論提供了支持。
該研究觀察了從老鼠到長頸鹿的 16 種不同哺乳動(dòng)物的基因組。研究發(fā)現(xiàn)，隨著物種壽命的增加，突變率降低，證實(shí)了長期以來的觀點(diǎn)，即體細(xì)胞突變在衰老中起作用。
遺傳變化，稱為體細(xì)胞突變，發(fā)生在生物體整個(gè)生命周期的所有細(xì)胞中。這是一個(gè)自然過程，人類細(xì)胞每年會(huì)發(fā)生大約 20 到 50 個(gè)突變。這些突變中的大多數(shù)都是無害的，但其中一些可能會(huì)使細(xì)胞開始走向癌癥或損害細(xì)胞的正常功能。
CSIR-Centre for Cellular and Molecular Biology (CCMB) 擁有尖端的低溫電子顯微鏡設(shè)備，在全國僅此一家，這使科學(xué)家能夠仔細(xì)研究蛋白質(zhì)等分子，以了解其結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。活細(xì)胞并推動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)。
自 1950 年代以來，一些科學(xué)家推測這些突變可能在衰老中起作用。但是觀察體細(xì)胞突變的困難使得研究這種可能性變得具有挑戰(zhàn)性。在過去的幾年里，技術(shù)的進(jìn)步終于讓人們可以在正常組織中觀察到基因變化，從而提高了回答這個(gè)問題的希望。[1]
另一個(gè)長期存在的問題是佩托悖論。由于癌癥是從單細(xì)胞發(fā)展而來的，因此體型更大（因此細(xì)胞也更多）的物種理論上應(yīng)該具有更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而，動(dòng)物的癌癥發(fā)病率與體型無關(guān)。體型大的動(dòng)物物種被認(rèn)為已經(jīng)進(jìn)化出更好的機(jī)制來預(yù)防癌癥。一種這樣的機(jī)制是否是減少其組織中遺傳變化的積累仍未得到檢驗(yàn)。
長壽、高度抗癌的裸鼴鼠是該研究中研究的物種之一。
在這項(xiàng)研究中，威康桑格研究所的研究人員著手測試這些理論，方法是使用新方法測量 16 種哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變，涵蓋廣泛的壽命和體重。[2]這包括人類、老鼠、獅子、老虎、長頸鹿和長壽、高度抗癌的裸鼴鼠等物種，樣本由倫敦動(dòng)物學(xué)會(huì)等多家組織提供。
推薦產(chǎn)品: 熒光顯微鏡
從 48 個(gè)個(gè)體的 208 個(gè)腸隱窩[3]中生成全基因組序列，以測量單個(gè)腸干細(xì)胞的突變率。
對突變模式（或突變特征）的分析提供了有關(guān)工作過程的信息。研究人員發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞突變隨著時(shí)間的推移呈線性累積，并且它們是由包括人類在內(nèi)的所有物種的相似機(jī)制引起的，盡管它們的飲食和生活史截然不同。
研究人員發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變率隨著每個(gè)物種壽命的增加而降低，這提供了體細(xì)胞突變在衰老中可能發(fā)揮作用的證據(jù)。
來自威康桑格研究所的這項(xiàng)研究的第一作者亞歷克斯·卡根博士說：“在老鼠和老虎等動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)相似的基因變化模式令人驚訝。但這項(xiàng)研究最令人興奮的方面必須是發(fā)現(xiàn)壽命與體細(xì)胞突變率成反比。這表明體細(xì)胞突變可能在衰老中起作用，盡管可能有其他解釋。在接下來的幾年里，將這些研究擴(kuò)展到更多樣化的物種，例如昆蟲或植物，將會(huì)很有趣?！?/p>
然而，尋找Peto悖論答案的工作仍在繼續(xù)。在考慮了壽命后，作者發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變率與體重之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，這表明其他因素必須與大型動(dòng)物降低與其體型相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的能力有關(guān)。
威康桑格研究所研究的第一作者 Adrian Baez-Ortega 博士說：“體細(xì)胞突變率的差異似乎是由壽命差異而不是體型差異來解釋的，這表明盡管調(diào)整了突變率聽起來像是控制跨物種癌癥發(fā)病率的一種優(yōu)雅方式，但進(jìn)化實(shí)際上并沒有選擇這條道路。很有可能，每當(dāng)一個(gè)物種進(jìn)化出比其祖先更大的體型時(shí)——比如長頸鹿、大象和鯨魚——進(jìn)化可能會(huì)為這個(gè)問題提出不同的解決方案。我們需要更詳細(xì)地研究這些物種才能找到答案。”
盡管所研究的 16 個(gè)物種之間的壽命和體重存在巨大差異，但每只動(dòng)物一生中獲得的體細(xì)胞突變數(shù)量相對相似。平均而言，長頸鹿比老鼠大 40,000 倍，人類的壽命要長 30 倍，但是這三個(gè)物種在生命結(jié)束時(shí)每個(gè)細(xì)胞的體細(xì)胞突變數(shù)量的差異僅相差三倍左右。
ZSL（倫敦動(dòng)物學(xué)會(huì)）野生動(dòng)物獸醫(yī)病理學(xué)家 Simon Spiro 博士說：“動(dòng)物在動(dòng)物園里的壽命通常比在野外要長得多，因此我們的獸醫(yī)經(jīng)?；〞r(shí)間處理與年老有關(guān)的疾病。這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的基因變化表明，各種哺乳動(dòng)物的老年疾病都是相似的，無論老年是從 7 個(gè)月還是 70 歲開始，這將有助于我們讓這些動(dòng)物在晚年保持快樂和健康?！?/p>
了解衰老的確切原因仍然是一個(gè)未解決的問題，也是一個(gè)積極研究的領(lǐng)域。衰老很可能是由我們的細(xì)胞和組織在整個(gè)生命過程中累積的多種類型的損傷引起的，包括體細(xì)胞突變、蛋白質(zhì)聚集和表觀遺傳變化等。比較具有不同壽命的物種的這些過程的速率可以闡明它們在衰老中的作用。
Wellcome Sanger 研究所的這項(xiàng)研究的高級作者 Inigo Martincorena 博士說：“衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程，是我們細(xì)胞和組織中多種形式的分子損傷的結(jié)果。自 1950 年代以來，人們一直推測體細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致衰老，但研究它們?nèi)匀缓芾щy。隨著DNA測序技術(shù)的最新進(jìn)展，我們終于可以研究體細(xì)胞突變在衰老和多種疾病中的作用。這種多樣化的哺乳動(dòng)物以相似數(shù)量的細(xì)胞突變結(jié)束生命，這是一個(gè)令人興奮和有趣的發(fā)現(xiàn)?！?/p>
筆記
- 有關(guān)健康細(xì)胞體細(xì)胞突變研究的更多信息，請?jiān)L問 Sanger 研究所網(wǎng)站。
- 測序物種的完整列表是：黑白疣猴、貓、牛、狗、雪貂、長頸鹿、港灣鼠海豚、馬、人類、獅子、老鼠、裸鼴鼠、兔子、大鼠、環(huán)尾狐猴，和老虎。
- 結(jié)腸隱窩是結(jié)腸上皮中的解剖結(jié)構(gòu)。因?yàn)殡[窩中的所有細(xì)胞都來自單個(gè)干細(xì)胞，所以它們非常適合研究體細(xì)胞突變的速率和模式。