與膽固醇代謝缺陷相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病蛋白
與正常細(xì)胞（左）相比，缺乏 TDP-43（中）的少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生較少的髓鞘（綠色），因?yàn)樗鼰o(wú)法合成或吸收足夠量的膽固醇。用膽固醇補(bǔ)充 TDP-43 缺陷細(xì)胞（右）可恢復(fù)髓磷脂的產(chǎn)生。圖片來(lái)源：?2021 Ho 等人。最初發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》上。https://doi.org/10.1083/jcb.201910213 拍攝設(shè)備:熒光顯微鏡
ME21無(wú)限遠(yuǎn)光學(xué)系統(tǒng)數(shù)碼顯微鏡
關(guān)聯(lián)產(chǎn)品: 體視顯微鏡
新加坡的研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有稱為 TDP-43 的蛋白質(zhì)的情況下，腦細(xì)胞無(wú)法維持富含膽固醇的髓鞘，該髓鞘可以保護(hù)和隔離神經(jīng)元。該研究將于今天（2021 年 8 月 4 日）在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》 （JCB）上發(fā)表，該研究表明，恢復(fù)膽固醇水平可能是治療與 TDP-43 相關(guān)疾病的一種新方法。
TDP-43 蛋白與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 和額顳葉癡呆 (FTD)。TDP-43 在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著許多重要作用，但在某些情況下，它會(huì)聚集在一起形成有毒的聚集體，從而損害細(xì)胞并阻止 TDP-43 發(fā)揮其正常功能。TDP-43 聚集體存在于大多數(shù) ALS 患者和約 45% 的 FTD 患者的大腦中，并且還與其他幾種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括一些阿爾茨海默病病例。這些聚集體不僅在神經(jīng)元中形成，而且在其他腦細(xì)胞類型（如少突膠質(zhì)細(xì)胞）中也形成。后一種細(xì)胞通過(guò)將神經(jīng)元包裹在稱為髓磷脂的脂肪物質(zhì)中來(lái)保護(hù)神經(jīng)元并加速神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。
新加坡國(guó)立大學(xué) Yong Loo Lin 醫(yī)學(xué)院的 Shuo-Chien Ling 及其同事此前已經(jīng)證明，少突膠質(zhì)細(xì)胞需要 TDP-43 才能存活并將神經(jīng)元包裹在髓鞘中?！熬唧w來(lái)說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞缺乏 TDP-43 的小鼠會(huì)發(fā)展出進(jìn)行性神經(jīng)表型，從而導(dǎo)致早期致死。這些表型伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡和髓鞘的逐漸喪失，”Ling 說(shuō)。
在這項(xiàng)新研究中，Ling 及其同事發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞在沒(méi)有 TDP-43 的情況下功能失調(diào)的一個(gè)原因是它們無(wú)法合成或吸收維持髓鞘生成所需的膽固醇。
因要開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，需要一個(gè)裝銅屑的石英玻璃管來(lái)除去氫氣或者二氧化碳里面的氧氣。從而進(jìn)行hungate滾管分離產(chǎn)甲烷細(xì)菌。我在學(xué)校買不到那個(gè)裝置，希望大家?guī)蛶兔榻B下，全套的Zui好，能定做的也行，謝謝大家。
膽固醇是髓磷脂的主要成分，人體總膽固醇的 25% 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。眾所周知，少突膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)為自己合成大量的膽固醇，但它們也可以從稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的其他腦細(xì)胞中獲取膽固醇。Ling 及其同事確定，在沒(méi)有 TDP-43 的情況下，少突膠質(zhì)細(xì)胞缺乏合成膽固醇所需的許多酶，并且可以從細(xì)胞外攝取膽固醇的低密度脂蛋白受體水平也降低。用膽固醇補(bǔ)充這些 TDP-43 缺陷細(xì)胞恢復(fù)了它們維持髓鞘的能力。
膽固醇代謝的類似缺陷可能發(fā)生在患者身上，聚集體的形成可能會(huì)阻止 TDP-43 發(fā)揮其正常功能。Ling 及其同事分析了 FTD 患者的腦樣本，發(fā)現(xiàn)他們的少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了較少量的膽固醇合成所需的兩種關(guān)鍵酶，而低密度脂蛋白受體被整合到 TDP-43 聚集體中。
“我們的研究結(jié)果表明，膽固醇合成和攝取的同時(shí)中斷可能是在缺乏 TDP-43 少突膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠中觀察到的脫髓鞘表型的原因之一，并表明膽固醇代謝缺陷可能導(dǎo)致 ALS 和 FTD，以及其他以 TDP-43 聚集體為特征的神經(jīng)退行性疾病，”Ling 說(shuō)。
研究人員建議，因此調(diào)節(jié)膽固醇代謝的藥物可能是治療這些疾病的一種新的治療策略。