在與新冠病毒的斗爭(zhēng)中發(fā)現(xiàn)的潛在新治療目標(biāo)
細(xì)胞圖像顯示 GRP78（綠色）與 SARS-Cov-2（紅色）（左圖）和 ACE2（紅色）（右圖）的刺突蛋白非常接近（黃色）。圖片來(lái)源：主要作者 Anthony Carlos 博士
南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了一種新的靶點(diǎn)和一種潛在的新療法，可以為COVID-19及其一些變體提供額外的治療選擇。
疫苗的迅速發(fā)展為對(duì)抗致命的SARS-CoV-2病毒的傳播提供了重要工具，但由于新突變的增加和免疫抑制的人在以下情況下無(wú)法產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，這對(duì)實(shí)現(xiàn)群體免疫提出了挑戰(zhàn)疫苗接種表明需要額外的解決方案來(lái)最大限度地保護(hù)。
發(fā)表在 《生物化學(xué)雜志》上的一項(xiàng)新的南加州大學(xué)研究 揭示了針對(duì)名為 GRP78 的分子伴侶的療法如何為未來(lái)出現(xiàn)的 COVID-19 和其他冠狀病毒提供額外的保護(hù)。
像 GRP78 這樣的分子伴侶是有助于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)正確折疊的分子，尤其是當(dāng)細(xì)胞處于壓力之下時(shí)。但在某些情況下，病毒可以劫持這些伴侶來(lái)感染目標(biāo)細(xì)胞，并在那里繁殖和傳播。GRP78 與埃博拉病毒和寨卡病毒等其他嚴(yán)重病毒的傳播有關(guān)。
GRP78 在 COVID-19 中的作用不止一種
雖然研究表明導(dǎo)致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 通過(guò)與細(xì)胞表面的 ACE2 受體結(jié)合來(lái)感染細(xì)胞，但南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員檢查了 GRP78 是否也起作用。
他們發(fā)現(xiàn) GRP78 可作為 ACE2 和 SARS-CoV-2 之間的共受體和穩(wěn)定劑，增強(qiáng)對(duì)病毒刺突蛋白的識(shí)別，并允許病毒更有效地進(jìn)入宿主細(xì)胞。
資深作者 Amy S. Lee，PhD（左）、Keigo Machida，PhD（中）、Parkash Gill，MD（右），南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院。圖片由 Don Milici 和 Richard Carrasco 提供
這項(xiàng)研究提供了支持計(jì)算機(jī)建模預(yù)測(cè)的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明 GRP78 與細(xì)胞中 SARS-CoV-2 的 Spike 蛋白結(jié)合。有趣的是，計(jì)算機(jī)建模進(jìn)一步表明，更具傳染性的 COVID-19 變體與 GRP78 的結(jié)合更強(qiáng)。
此外，研究小組發(fā)現(xiàn) GRP78 還與 ACE2 結(jié)合并充當(dāng)其調(diào)節(jié)劑——將蛋白質(zhì)帶到細(xì)胞表面，這為 SARS-CoV-2 提供了更多與細(xì)胞結(jié)合和感染細(xì)胞的點(diǎn)。
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“我們的研究表明，針對(duì) GRP78 的療法可能比單獨(dú)使用疫苗更有效地保護(hù)和治療感染 COVID-19 的人，特別是對(duì)于無(wú)法獲得疫苗和可以繞過(guò)疫苗保護(hù)但仍依賴(lài)于GRP78 用于進(jìn)入和生產(chǎn)，”資深作者 Amy S. Lee 博士、Judy 和 Larry Freeman 基礎(chǔ)科學(xué)研究主席、南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子醫(yī)學(xué)系教授說(shuō)。
SARS-CoV-2 如何劫持 GRP78
GRP78作為伴侶分子的工作是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中折疊蛋白質(zhì)，這是一個(gè)蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠。在壓力下，包括由 SARS-CoV-2 感染引起的壓力，GRP78 被運(yùn)送到細(xì)胞表面。在那里，它促進(jìn)了 ACE2 和 SARS-CoV-2 的刺突蛋白之間的結(jié)合，從而增強(qiáng)了病毒進(jìn)入。一旦進(jìn)入細(xì)胞，已知病毒會(huì)劫持 ER 蛋白折疊機(jī)制，其中 GRP78 是關(guān)鍵參與者，以產(chǎn)生更多的病毒蛋白。
這一過(guò)程可以在受到其他疾?。ㄈ缣悄虿』虬┌Y）壓力的細(xì)胞中加劇，這可能是有潛在健康狀況的人更容易感染 SARS-CoV-2 的原因之一。
為了研究 GRP78 在 SARS-CoV-2 感染中的作用，研究人員用人源化單克隆抗體 (hMAb159) 處理肺上皮細(xì)胞，已知該抗體可以從細(xì)胞表面去除 GRP78，而在小鼠模型中沒(méi)有副作用。干預(yù)去除了 GRP78 并減少了細(xì)胞表面的 ACE2，從而減少了 SARS-CoV-2 可以附著的靶標(biāo)的數(shù)量。
這些發(fā)現(xiàn)使研究人員得出結(jié)論，去除細(xì)胞表面 GRP78 的干預(yù)措施（例如 hMAb159）可以減少 SARS-CoV-2 感染并抑制 COVID-19 在感染者中的傳播和嚴(yán)重程度。
GRP78靶向治療的潛力
健康細(xì)胞需要一小部分 GRP78 才能正常運(yùn)作。然而，受壓力的細(xì)胞，如病毒感染或癌細(xì)胞，需要更多的 GRP78 才能存活和繁殖，因此減少體內(nèi) GRP78 含量的治療可以降低 SARS-CoV-2 感染的嚴(yán)重程度并在沒(méi)有不良影響的情況下傳播。
雖然這項(xiàng)研究使用了單克隆抗體，但研究人員表示，還有其他藥物可用于降低 GRP78 的數(shù)量或活性，從而為靶向 GRP78 的潛在藥物解決方案創(chuàng)造多種途徑。
“這一發(fā)現(xiàn)特別令人興奮的是，GRP78 可以成為與現(xiàn)有療法結(jié)合的通用靶標(biāo)，不僅可以對(duì)抗 COVID-19，還可以對(duì)抗其他依賴(lài) GRP78 的致命病毒，”Lee 說(shuō)。
研究小組的下一步是通過(guò)動(dòng)物研究進(jìn)一步探索這些發(fā)現(xiàn)。