狼蛛毒素攻擊分子毒刺——可能有助于更好地控制慢性疼痛
狼蛛毒液對鈉通道分子作用的新研究可能為治療慢性疼痛的更好藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供思路。毒液將生化“毒刺”插入通道上的電壓傳感器，將其捕獲在靜止位置，從而阻止通道激活和產(chǎn)生電信號。來源：愛麗絲·C·格雷
毒液通過干擾在動物神經(jīng)細(xì)胞中產(chǎn)生電信號的鈉通道來固定獵物。
超大、多毛的狼蛛可能不美觀且有毒，但令人驚訝的是，它們的獵人毒素可能有助于更好地控制慢性疼痛。
一只捕鳥的中國狼蛛叮咬含有一種類似毒刺的毒物，它會進(jìn)入獵物神經(jīng)細(xì)胞電信號系統(tǒng)中的分子靶標(biāo)。
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一項(xiàng)新的高分辨率低溫電子顯微鏡研究顯示了毒刺如何快速鎖定鈉通道上的電壓傳感器，鈉通道是細(xì)胞膜上產(chǎn)生電流并產(chǎn)生信號以操作神經(jīng)和肌肉的小孔。電壓傳感器被困在靜止位置，無法激活。
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研究結(jié)果發(fā)表在Cell Press 的期刊Molecular Cell上。
華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授威廉卡特羅爾說：“毒素的作用必須立即生效，因?yàn)槔侵氡仨氃谄痫w前固定住它的獵物?！?他是高級研究員，與藥理學(xué)教授和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員鄭寧一起，研究狼蛛毒液造成的分子損傷。
Molecular Cell 論文的這個圖形摘要顯示了狼蛛神經(jīng)毒素如何作用于電壓門控鈉通道的嵌合體。嵌合鈉通道包含對疼痛傳遞至關(guān)重要的人體通道的一部分，該通道已從細(xì)菌導(dǎo)入到模型祖先鈉通道中。狼蛛毒素有一個賴氨酸毒刺，可將電壓傳感器捕獲在鈉通道上并阻止其激活。毒素因此固定了狼蛛的獵物。它對鈉通道的作用也為設(shè)計(jì)更好的疼痛控制藥物提供了思路。圖片來源：Catterall 和 Zheng 實(shí)驗(yàn)室/UW Medicine
雖然有些人可能會認(rèn)為這些狼蛛丑陋、堅(jiān)韌和卑鄙，但醫(yī)學(xué)科學(xué)家實(shí)際上對它們的毒液能夠?qū)㈦妷簜鞲衅鞯撵o止?fàn)顟B(tài)捕獲在電壓門控鈉通道上并關(guān)閉它們的能力感興趣。正如 Catterall 所描述的那樣，對來自這些“大而討厭的家伙”的毒素進(jìn)行的此類研究可能會指出在結(jié)構(gòu)上設(shè)計(jì)藥物的新方法，這些藥物可能通過阻斷感覺神經(jīng)信號來治療慢性疼痛。
Catterall 解釋說，慢性疼痛是一種難以治療的疾病。尋求救濟(jì)的努力有時可能成為阿片類藥物過量、成癮、長期戒斷甚至死亡的途徑。開發(fā)更安全、更有效、非成癮性的疼痛管理藥物是一項(xiàng)至關(guān)重要的需求。
然而，由于很難捕獲狼蛛毒素離子通道化學(xué)復(fù)合物的功能形式，因此迄今為止，分子生物學(xué)家和藥理學(xué)家一直在尋找更好的止痛藥物設(shè)計(jì)的新思路，從而在小分子中重建毒素的阻斷方法。
研究人員通過設(shè)計(jì)嵌合模型鈉通道克服了這一障礙。像神話中的半人馬一樣，嵌合體由兩個或多個物種的部分組成。研究人員從一種對疼痛傳遞至關(guān)重要的特定類型的人體鈉通道中提取了毒素結(jié)合區(qū)域，并將其從一種細(xì)菌導(dǎo)入到他們的模型祖先鈉通道中。然后，他們能夠從狼蛛毒液中獲得清晰的分子結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗c鈉通道上的受體位點(diǎn)緊密結(jié)合。
這一成果揭示了電壓傳感器通過這種毒素捕獲鈉通道靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
“值得注意的是，毒素將'毒刺'賴氨酸殘基插入電壓傳感器中的負(fù)電荷簇中，以將其鎖定到位并阻止其功能，”Catterall 說?！皝碜愿鞣N蜘蛛和其他節(jié)肢動物物種的相關(guān)毒素使用這種分子機(jī)制來固定和殺死它們的獵物?！?/p>
Catterall 解釋了這一發(fā)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)研究重要性。置于嵌合模型中的人鈉通道稱為 Nav1.7 通道。他指出，它在將疼痛信息從周圍神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到脊髓和大腦方面發(fā)揮著重要作用，因此是疼痛治療的主要目標(biāo)。
“我們的這種強(qiáng)效狼蛛毒素的結(jié)構(gòu)將 Nav1.7 的電壓傳感器捕獲在靜止?fàn)顟B(tài)，”Catterall 指出，“為未來基于結(jié)構(gòu)的下一代疼痛治療藥物設(shè)計(jì)提供了分子模板，該藥物將阻斷 Nav1 的功能。 7個鈉通道。”