工程自然殺傷細(xì)胞可以清除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞
刪除 NK 細(xì)胞中的 TFG-β 受體克服了免疫抑制，并在臨床前模型中啟用了抗腫瘤活性。
德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，雖然膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞 (GSC) 可以被自然殺傷 (NK) 細(xì)胞靶向，但它們能夠通過(guò)釋放阻斷 NK 的 TFG-β 信號(hào)蛋白來(lái)逃避免疫攻擊細(xì)胞活性。然而，刪除 NK 細(xì)胞中的 TFG-β 受體使它們能夠抵抗這種免疫抑制并使其具有抗腫瘤活性。
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2021 年 6 月 17 日發(fā)表在《臨床研究雜志》上的研究結(jié)果表明，工程 NK 細(xì)胞以抵抗免疫抑制可能是使用基于 NK 細(xì)胞的免疫療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可行途徑。
Katy Rezvani，醫(yī)學(xué)博士，博士 來(lái)源：MD安德森癌癥中心
“人們對(duì)利用免疫療法來(lái)改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療非常感興趣，但迄今為止取得的成功有限，”資深作者、干細(xì)胞移植和細(xì)胞療法教授 Katy Rezvani 說(shuō)?！拔覀兡軌蛲ㄟ^(guò)基因工程 NK 細(xì)胞克服大腦中的免疫抑制環(huán)境，然后能夠消除腫瘤再生的 GSC。我們對(duì)這些早期結(jié)果感到鼓舞，并希望應(yīng)用類似的策略來(lái)探索其他實(shí)體瘤類型的 NK 細(xì)胞療法?！?/p>
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見(jiàn)和最具侵襲性的形式。目前的治療僅在短時(shí)間內(nèi)有效，復(fù)發(fā)主要是由少數(shù)耐藥 GSC 引起的。因此，有必要開(kāi)發(fā)能夠有效靶向 GSC 的新療法。
Rezvani 解釋說(shuō)，已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明 NK 細(xì)胞可能能夠靶向 GCS，但尚不清楚干細(xì)胞是否確實(shí)對(duì) NK 細(xì)胞殺傷敏感。因此，她的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究來(lái)評(píng)估 NK 細(xì)胞對(duì)抗 GSC 的效果。
Rezvani 和她的研究團(tuán)隊(duì)在 MD Anderson 的 Moon Shots Program? 的支持下，致力于將 NK 細(xì)胞作為一種癌癥療法進(jìn)行推廣，該項(xiàng)目旨在迅速將科學(xué)發(fā)現(xiàn)發(fā)展為有意義的臨床進(jìn)展，從而挽救患者的生命。目前的工作得到了過(guò)繼細(xì)胞治療平臺(tái)和 Glioblastoma Moon Shot? 的支持，與神經(jīng)外科主席 Frederick Lang 醫(yī)學(xué)博士和現(xiàn)在西北大學(xué)Feinberg 醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士 Amy Heimberger 合作。
研究人員首先證實(shí) NK 細(xì)胞可以在體外靶向 GSC。來(lái)自健康供體的未經(jīng)編輯的 NK 細(xì)胞能夠消除源自患者的 GSC，而稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的正常腦細(xì)胞不受影響。
為了探索 NK 細(xì)胞是否能夠穿過(guò)血腦屏障浸潤(rùn)腦腫瘤，研究小組檢查了手術(shù)期間取出的腫瘤樣本。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本含有大量的腫瘤浸潤(rùn) NK (TI-NK) 細(xì)胞。然而，分離的 TI-NK 細(xì)胞無(wú)法在體外殺死 GCS，這表明 NK 細(xì)胞在大腦中受到抑制。
研究人員接下來(lái)對(duì) TI-NK 細(xì)胞進(jìn)行了分析，以使用蛋白質(zhì)標(biāo)記和單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)研究它們的活性水平。相對(duì)于從健康供體血液中分離的 NK 細(xì)胞，TI-NK 細(xì)胞顯示出抑制反應(yīng)和免疫抑制的信號(hào)。
單細(xì)胞分析還揭示了 TI-NK 細(xì)胞中 TGF-β 信號(hào)通路的激活，將其鑒定為免疫抑制的潛在機(jī)制。事實(shí)上，用各種抑制劑阻斷 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)可防止 GSC 激活 NK 細(xì)胞中的這一途徑并抑制 NK 細(xì)胞活性。
該研究繼續(xù)闡明 GSC 產(chǎn)生 TGF-β 以響應(yīng)細(xì)胞與 NK 細(xì)胞的直接接觸，這是一個(gè)由 αν 整合素蛋白調(diào)節(jié)的過(guò)程。GSCs 釋放的 TGF-β 激活其在 NK 細(xì)胞上的相應(yīng)受體 TGFBR2，從而阻斷其抗腫瘤活性。
使用患者來(lái)源的 GSC 的體內(nèi)模型，研究人員表明，將來(lái)自供體的或同種異體的 NK 細(xì)胞與靶向 αν 整合素或 TGF-β 受體的抑制劑相結(jié)合，相對(duì)于未治療的對(duì)照改善了腫瘤控制。
更令人印象深刻的是使用基因去除 TGFBR2 的同種異體 NK 細(xì)胞的結(jié)果。與未經(jīng)處理的對(duì)照或未經(jīng)編輯的 NK 細(xì)胞處理相比，使用這些基因編輯的 NK 細(xì)胞治療可顯著提高總體存活率。
“這些發(fā)現(xiàn)支持基于 NK 細(xì)胞的免疫療法與 TGF-β 信號(hào)軸破壞的組合方法，以克服大腦中 GSC 的免疫防御，”Rezvani 說(shuō)?！盎谶@些發(fā)現(xiàn)，我們正在努力啟動(dòng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估這種實(shí)驗(yàn)方法作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新療法?！?/p>
